Programa Científico
Homeostasis de tejidos y órganos
UNIDADES EN ESTE PROGRAMA
Arquitectura celular y organogénesis Comunicación intercelular e inflamación
GRUPO DE INVESTIGACIÓN
Fisiopatología molecular de la inflamación y fibrosis peritoneal (PERINFIB)
Manuel López Cabrera
Los Miofibroblastos y los Fibroblastos Asociados al Carcinoma se consideran los principales protagonistas en la respuesta fibroproliferativa peritoneal y en la preparación del nicho durante la metástasis peritoneal. Nuestro grupo ha demostrado que la mayoría de los Miofibroblastos peritoneales y Fibroblastos Asociados a Carcinoma derivan de la célula mesotelial a través de una transición epitelio-mesenquimal (EMT). Nuestros objetivos durante los últimos años han sido la búsqueda de herramientas pronósticas/diagnósticas y terapéuticas para mejorar los resultados en las enfermedades que afectan a la membrana peritoneal (fibrosis inducida por diálisis peritoneal (DP), adherencias postquirúrgicas y carcinomatosis peritoneal) mediante la identificación de mecanismos comunes e iIntervenciones que promuevan la preservación a largo plazo de la función de la membrana peritoneal y la supervivencia en condiciones que amenazan la vida.
Investigación
Utilizada para tratar la enfermedad renal crónica avanzada, la diálisis peritoneal (DP) consiste en utilizar el peritoneo como una membrana semipermeable a través de la cual se realiza la difusión y la ultrafiltración. Durante la DP, el peritoneo se expone a soluciones bio-incompatibles que causan inflamación, angiogénesis y fibrosis, lo que resulta en un fallo de la membrana. Nuestro grupo ha demostrado que las células mesoteliales experimentan una transición epitelial-mesenquimal (EMT) en respuesta al daño peritoneal (Figura 1). Durante los últimos 16 años, numerosas publicaciones apuntan a que la EMT mesotelial (también denominada Transición Mesotelial a Mesenquimal, MMT) es un buen marcador para el fallo de la membrana y una diana terapéutica para prevenir la fibrosis y / o angiogénesis inducida por la DP.
Recientemente, nos planteamos si la EMT desempeña un papel en otras patologías peritoneales como la metástasis peritoneal y las adherencias posquirúrgicas. La metástasis peritoneal es una complicación de los carcinomas abdominales (por ejemplo, carcinoma de ovario) para la cual no existe una terapia efectiva. La progresión de los implantes metastásicos se ve afectada por los fibroblastos asociados al carcinoma (CAF), que pueden derivar de varios tipos de células. Nosotros hemos demostrado en biopsias de implantes peritoneales humanos que una subpoblación de CAF deriva de las células mesoteliales a través de EMT. Nuestros resultados también sugieren que esta EMT hace que el peritoneo sea más receptivo a la implantación de células tumorales, contribuye al crecimiento y la vascularización de los tumores secundarios y que la EMT es una diana terapéutica en la carcinomatosis peritoneal.
Las adherencias son áreas de tejido fibrótico que unen tejidos y órganos que normalmente no estarían conectados y que pueden poner en peligro la vida. La mayoría de las adherencias son posquirúrgicas. El análisis histológico de las adherencias postquirúrgicas humanas ha demostrado que las células mesoteliales adyacentes al tejido fibrótico muestran signos de EMT, lo que sugiere que esto podría ser un paso inicial en su desarrollo. Los procesos fisiopatológicos involucrados en su formación siguen siendo desconocidos. Nuestros resultados recientes han demostrado que el daño mecánico es el principal inductor de EMT durante la formación de adherencias. En consecuencia, las moléculas involucradas en la mecano-transducción, como la caveolina 1 (CAV-1), podrían desempeñar un papel en la modulación de la EMT mecánica y la formación de adherencias.
El objetivo de nuestro trabajo es ampliar el conocimiento de las implicaciones patológicas de la EMT de las células mesoteliales y los mecanismos moleculares que regulan este proceso, e identificar dianas moleculares para el diseño de estrategias terapéuticas, con posibles aplicaciones en enfermedades asociadas con la fibrosis peritoneal/ angiogénesis y en metástasis peritoneales.
Miembros del grupo
Manuel López Cabrera
Lab.: 406 Ext.: 4604/4707
mlcabrera(at)cbm.csic.es
Mª Pilar Sandoval Correa
Lab.: 406 Ext.: 4707
psandoval(at)cbm.csic.es
Henar Tomero Sanz
Lab.: 406 Ext.: 4707
htomero(at)cbm.csic.es
Publicaciones representativas
Mesothelial-to-mesenchymal transition in the pathogenesis of post-surgical peritoneal adhesions
Pilar Sandoval et al.
Immune-Regulatory Molecule CD69 Controls Peritoneal Fibrosis
Georgios Liappas et al.
Caveolin1 and YAP drive mechanically induced mesothelial to mesenchymal transition and fibrosis
Raffaele Strippoli et al.
Targeting carcinoma-associated mesothelial cells with antibody-drug conjugates in ovarian carcinomatosis
Lucía Pascual-Antón et al.
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