La inestabilidad cromosómica se define como una mayor propensión a cometer errores en la segregación de los cromosomas durante la división celular. Como consecuencia, las células con inestabilidad cromosómica con frecuencia ganan o pierden cromosomas, generando células hijas aneuploides. La aneuploidía, que es la condición de poseer un número anormal de cromosomas, se encuentra en aproximadamente el 90 % de los tumores humanos, mientras que es extremadamente rara en tejidos normales. Múltiples líneas de evidencia indican que la aneuploidía no es solo una característica distintiva del cáncer, sino también una fuerza impulsora; sin embargo, históricamente ha sido tratada como una consecuencia pasiva del cáncer, y su potencial como vulnerabilidad terapéutica permanece en gran medida inexplorado. En nuestro laboratorio buscamos descifrar cómo la inestabilidad cromosómica y las respuestas celulares al estrés moldean la adaptación tumoral, la resistencia a las terapias y las interacciones con el sistema inmunitario.

La consecuencia molecular más inmediata de ganar o perder una copia de un cromosoma es un desequilibrio en la expresión de los genes codificados en el cromosoma que se gana o se pierde. Como resultado, las células aneuploides presentan cambios en la expresión génica y una respuesta al estrés que, por lo general, conduce a una proliferación reducida y a la activación de IFN, independientemente del cromosoma afectado. Sin embargo, a pesar de estos costes iniciales en términos de aptitud celular, las células aneuploides pueden adaptarse con el tiempo, dando lugar a clones con ventajas selectivas. En nuestro laboratorio queremos comprender cómo las células aneuploides se adaptan a esta condición y cómo esta respuesta al estrés inducida por la aneuploidía afecta a su interacción con el sistema inmunitario. Para ello trabajamos con modelos celulares y de ratón de inestabilidad cromosómica, así como con muestras humanas de pacientes con aneuploidía variegada en mosaico (Mosaic Variegated Aneuploidy, MVA). Estos individuos presentan mutaciones en genes que codifican proteínas implicadas en la correcta segregación de los cromosomas durante la mitosis y, como consecuencia, se generan continuamente células aneuploides que afectan a distintos cromosomas y que representan entre el 10 % y el 40 % del total de sus células. Por tanto, estos pacientes constituyen un escenario único para comprender las consecuencias de la aneuploidía en humanos, incluido su papel en la transformación celular y la interacción de las células aneuploides con el sistema inmunitario.