Nuestro objetivo es comprender cómo señalan los TCR, centrándonos en cómo su organización en la membrana celular favorece su sensibilidad a los péptidos antigénicos. Utilizamos modelos de ratón transgénicos para estudiar el papel de los nanoclústeres de TCR durante la diferenciación temprana de las células T, donde tiene lugar un proceso de selección basado en la fuerza de señalización de TCR que filtra las células T potencialmente autoinmunes, y para comprender cómo esta organización afecta a la capacidad de montar la memoria protectora y las respuestas autoinmunes. También desarrollamos abordajes para mejorar las respuestas de las células T contra el cáncer, centrándonos en los dominios de señalización de receptores recombinantes específicos para tumores. Nuestra investigación muestra que la identidad y la topología de los dominios de señalización de estos receptores recombinantes determina su eficiencia para activar las células T. Estos resultados tienen una implicación directa en la mejora de la inmunoterapia celular contra el cáncer.
En un proyecto preclínico, hemos generado células CAR-T frente a la Leucemia Mieloide Aguda (LMA). Si bien las células CAR-T contra la leucemia y linfoma de células B han tenido mucho éxito en la clínica, su uso para el tratamiento de la LMA se ha visto gravemente obstaculizado por la toxicidad inaceptable contra los precursores mieloides sanos del paciente que comparten el antígeno con la LMA. Actualmente no hay mejores antígenos diana y hemos generado células CAR-T que utilizan una puerta lógica formada por un CAR activador que reconoce el antígeno compartido por precursores y blastos LMA y un receptor inhibidor que reconoce un ligando solo expresado por los precursores. Hemos mostrado con muestras de pacientes y en modelos preclínicos que la puerta lógica funciona, abriendo la posibilidad de aplicar esta aproximación al tratamiento de LMA y, variando receptores activadores e inhibidores, a otros tipos de cánceres.