El linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) es la neoplasia linfoide maligna más común en adultos y representa un grupo heterogéneo de tumores con distintos subtipos que difieren en alteraciones genéticas, resultado clínico, respuesta al tratamiento y pronóstico. Aproximadamente del 5 al 15% de los DLBCL son linfomas de células B de alto grado (HGBL) con reordenamientos de MYC y BCL2 y se conocen como linfoma «double hit» (DHL) o linfoma “triple hit” (THL) si incluyen además, reordenamientos en BCL6. Debido a la activación simultánea de estos oncogenes, los DHL se encuentran entre el subtipo de linfoma más agresivo y quimiorresistente, con opciones de tratamiento mínimas. Igualmente, la co-expresión de las proteínas MYC y BCL2 sin reordenamientos subyacentes se considera un nuevo indicador de pronóstico adverso denominado linfoma de doble expresión (DEL). La expresión desregulada de MYC contribuye a la reprogramación metabólica de las células tumorales a través de una compleja red de factores. Específicamente, las células B del linfoma transformado con c-MYC dependen del metabolismo de la glutamina para sus procesos bioenergéticos. Además, el metabolismo de la serina, a través de la actividad de la enzima SHMT2, contribuye a la biología de los linfomas agresivos con desregulación de MYC. Sin embargo, las características metabólicas de los linfomas HGBL-DH no se conocen en detalle y podrían implicar el descubrimiento de potenciales vulnerabilidades. Comprender la biología única de estos tumores, incluido su metabolismo, podría ser de utilidad para explorar terapias dirigidas más allá del enfoque actual en los inhibidores de BCL2 y MYC.