PLASTICIDAD CELULAR EN LEUCEMIAS

La leucemia linfoblástica aguda de células B (B-ALL) es la forma más común de cáncer infantil. Curiosamente, casi el 5% de todos los recién nacidos sanos presentan algún tipo de predisposición genética innata para desarrollar B-ALL. Afortunadamente, muy pocos (<1%) de estos niños predispuestos desarrollarán B-ALL, tras sufrir una segunda mutación que lleve al desarrollo de la enfermedad. Las causas que desencadenan esta progresión aún no están claras, pero la incidencia de B-ALL parece estar aumentando paralelamente a la adopción de estilos de vida modernos. Se ha postulado que un estrés en el sistema inmunológico está involucrado en la progresión a B-ALL, y que este estrés podría ser desencadenado por la exposición a infecciones comunes (bajo ciertas circunstancias), o por otros factores estresantes como los antibióticos, la dieta o alteraciones en la microbiota. Entender la interacción entre el estrés inmunológico y las células preleucémicas existentes en tantos (5%) recién nacidos podría proporcionarnos estrategias dirigidas a prevenir la B-ALL infantil.
En nuestro grupo hemos generado ratones que expresan las lesiones oncogénicas responsables del inicio de las B-ALL infantiles, y hemos demostrado que las infecciones comunes son de hecho uno de los principales factores desencadenantes que conducen al desarrollo de la leucemia. Además, hemos demostrado que el tratamiento farmacológico preventivo con inhibidores de vías de señalización oncogénicas protege a los ratones predispuestos frente a la aparición de la enfermedad, mostrando que, efectivamente, la B-ALL podría ser una enfermedad prevenible. Dado que la presencia de células premalignas latentes es una característica común de muchos tipos de cánceres, nuestros resultados ofrecen una prueba de principio general para el desarrollo de estrategias preventivas similares para otros tipos de tumores.

PLASTICIDAD CELULAR EN INMUNODEFICIENCIAS

El síndrome de Wolf Hirschhorn (WHS) es una enfermedad rara (poco frecuente) y compleja causada por la pérdida de material genético en el brazo «p» del cromosoma 4. Los pacientes afectados presentan numerosas complicaciones graves, incluidas inmunodeficiencias que ponen en peligro la vida de los pacientes al causar una mayor susceptibilidad a las infecciones. Uno de los genes afectados en el WHS es WHS-Candidate-1 (WHSC1), un regulador epigenético involucrado en muchos procesos que afectan la función del genoma y que, curiosamente, también está mutado en B-ALL infantiles y otros tumores de células B como el mieloma múltiple (por eso WHSC1 también se conoce como Multiple Myeloma SET domain protein, MMSET). Hemos generado distintos modelos de ratones modificados genéticamente en los que alteramos de distintas formas la función de Whsc1, con el fin de comprender la biología molecular de las patologías hematopoyéticas asociadas con este gen. Esto nos está permitiendo entender mejor el papel de la epigenética en el desarrollo hematopoyético normal y aberrante, y proponer futuras intervenciones terapéuticas para estas patologías. Así, hemos demostrado que la pérdida de Whsc1 es esencial para la diferenciación y función normales de las células B, vinculando experimentalmente dicha pérdida con la inmunodeficiencia de los pacientes de WHS, y generando así un modelo preclínico para el desarrollo de terapias.

PLASTICIDAD CELULAR EN MIELOMA MÚLTIPLE

También hemos colaborado en la generación de nuevos modelos de ratones de mieloma múltiple mediado por MMSET, que recapitulan las características de la enfermedad humana y muestran una correlación entre las características genéticas e inmunológicas de cada tumor y su respuesta a terapias preclínicas, lo que permite la predicción de los resultados del tratamiento con inmunoterapias de próxima generación.