Programa Científico
Procesos fisiológicos y patológicos
UNIDADES EN ESTE PROGRAMA
Neuropatología molecular Redes metabólicas y señalizadoras en la enfermedad
GRUPO DE INVESTIGACIÓN
Enfermedad de Huntington y otras enfermedades del sistema nervioso central
Jose J. Lucas
Estudiamos las bases moleculares de las enfermedades cerebrales con el fin de desarrollar curas. Gran parte de nuestro trabajo estudia la enfermedad de Huntington como enfermedad paradigmática con una causa conocida (una mutación), lo que nos permite generar ratones transgénicos en los que estudiar el curso de la enfermedad. Esto ha revelado procesos moleculares también alterados en muchas otras enfermedades cerebrales, como errores en el procesamiento del ARN (splicing y poliadenilación).
Investigación
Estudiamos los mecanismos moleculares subyacentes a las enfermedades cerebrales generando modelos genéticos de ratón, como los modelos HD94 y Tet/GSK3 de Huntington y Alzheimer, o el modelo TgCPEB4Δ4 (Nature 560:441-446, 2018; Nature 637:496-503, 2025) de autismo idiopático, para validar vías patogénicas y probar nuevas estrategias terapéuticas.
La enfermedad de Huntington (EH) es una enfermedad neurodegenerativa autosómica dominante caracterizada por movimientos involuntarios, síntomas psiquiátricos y demencia. Está causada por una expansión del trinucleótido CAG localizado en el gen de la huntingtina. Al caracterizar las interacciones moleculares del ARN y la proteína mutados, y en particular su impacto sobre las proteínas de unión al ARN y el procesamiento del ARN, encontramos nuevas pistas sobre la EH y otros trastornos neuronales como el parkinsonismo distónico ligado al cromosoma X (XDP), la epilepsia, el autismo, la esquizofrenia y la esclerosis múltiple.
Por ejemplo, al caracterizar la firma global de mis-splicing en el estriado de la EH (Brain 143: 2207-19, 2020 & Brain 144:2009-23, 2021) encontramos una alteración de tau (la proteína que se acumula dentro de las neuronas en la enfermedad de Alzheimer). Mediante el análisis de modelos de ratón transgénicos de EH con diferentes niveles de tau demostramos que tau contribuye a la patogénesis de la EH y descubrimos un nuevo sello histopatológico, las Tau Nuclear Rods o Tau Nuclear Indentations (Nat Med 20:881-5, 2014).
Caracterizando el papel de la poliadenilación citoplasmática de los ARNm por los CPEBs en la EH, descubrimos una deficiencia de tiamina tratable en los cerebros con EH (Sci Transl Med 2021 13:eabe7104) que ha originado un ensayo clínico (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04478734).
También descubrimos que la mayoría de los genes de riesgo del trastorno del espectro autista (TEA) son dianas de CPEB4. De hecho, CPEB4 muestra un desequilibrio de isoformas en individuos con autismo debido al empalme erróneo de un microexón específico neuronal. En consecuencia, los ratones con un desequilibrio equivalente de CPEB4 muestran un fenotipo similar al autismo (Nature 560:441-446, 2018; Nature 637:496-503, 2025) y se han convertido en un modelo útil de autismo idiopático.
También hemos descrito alteraciones del sistema de poliadenilación citoplasmática en la epilepsia (Brain 143: 2139-53 2020) y la esquizofrenia (Biol Psychiatry 94:341-351, 2023).
Miembros del grupo
Publicaciones representativas
CPEB alteration and aberrant transcriptome-polyadenylation lead to a treatable SLC19A3 deficiency in Huntington’s disease
Sara Picó et al.
Huntington’s disease-specific mis-splicing unveils key effector genes and altered splicing factors
Ainara Elorza et al.
Autism-like phenotype and risk gene mRNA deadenylation by CPEB4 mis-splicing
Alberto Parras et al.
Título
Autores
Últimas publicaciones
Programas Científicos
