El grupo de investigación tiene amplia experiencia en la generación de iPSCs a partir de fibroblastos de pacientes y su diferenciación a precursores neuronales, astrocitos y cardiomiocitos, linajes celulares relevantes para las enfermedades en estudio. También hemos utilizado ampliamente la tecnología de edición génica CRISPR/Cas9 para generar modelos celulares (células de hepatoma, iPSCs) y animales (ratón) de enfermedad, tanto knock-out como knock-in con mutaciones específicas del paciente.
Una línea de investigación implica el análisis de los mecanismos fisiopatológicos subyacentes a la APs, una de las acidemias orgánicas más frecuentes en la que hemos demostrado, utilizando un modelo de ratón, que la disfunción mitocondrial, el estrés oxidativo y la desregulación de miRNAs contribuyen a las complicaciones multiorgánicas de la enfermedad. Hemos revelado alteraciones en el mal manejo del Ca2+, asociadas a elevados niveles de ROS y mayor tasa de oxidación de SERCA2a, junto con la desregulación de cardiomiRs específicos, como mecanismos implicados en el desarrollo de cardiomiopatías asociadas a APs. Los estudios en cardiomiocitos derivados de iPSCs confirman estas alteraciones, y los cardiomiocitos de AP muestran una excitabilidad celular muy deprimida y un mayor riesgo de arritmias. En astrocitos de AP derivados de iPSCs observamos alteraciones de la función mitocondrial, desregulación de miRNAs y astrogliosis.

A lo largo de muchos años, el grupo ha estudiado la genética molecular de diferentes enfermedades metabólicas hereditarias, con un especial énfasis en variantes de tipo missense y de splicing. Hemos caracterizado el mecanismo molecular patogénico de muchas de estas variantes utilizando diversos sistemas de expresión procariotas y eucariotas y vectores reporteros de splicing denominados minigenes. Hemos desarrollado métodos para modular el proceso de splicing utilizando oligonucleótidos antisentido, habiendo corregido con éxito varios defectos de splicing, recuperando niveles normales de proteína y actividad, en modelos celulares de diferentes enfermedades. En la actualidad hemos implementado el uso de diferentes herramientas de edición génica (CRISPR/Cas, editores de bases) para corregir permanentemente variantes específicas causantes de enfermedades metabólicas hereditarias, tanto in vitro como in vivo.