El envejecimiento es un proceso inevitable, pero los mecanismos que lo impulsan siguen siendo objeto de intensa investigación. Un artículo de revisión publicado en Aging Cell por el investigador del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBM-CSIC-UAM) José María Izquierdo Juárez reúne las evidencias más recientes sobre un proceso molecular que podría desempeñar un papel clave en este fenómeno: la interacción entre los ARN circulares y los llamados gránulos de estrés.
El autor analiza cómo la acumulación progresiva de estas moléculas de ARN puede alterar el funcionamiento normal de las células, favoreciendo la pérdida de su capacidad para mantener en equilibrio sus proteínas y su material genético. Comprender este proceso podría abrir nuevas vías para desarrollar terapias dirigidas a retrasar el envejecimiento y prevenir enfermedades relacionadas con la edad.
El equilibrio celular, una de las claves del envejecimiento
Para mantenerse sanas, las células deben conservar un delicado equilibrio interno. Entre otras funciones, necesitan fabricar proteínas en el momento adecuado, asegurar que estas adquieren la forma correcta y eliminar aquellas que ya no funcionan. Este conjunto de mecanismos recibe el nombre de proteostasis.
Con el paso de los años, esta capacidad se deteriora. Como consecuencia, empiezan a acumularse proteínas defectuosas o mal plegadas, un fenómeno relacionado con numerosas enfermedades asociadas al envejecimiento, especialmente las neurodegenerativas.
En los últimos años, los investigadores han descubierto que este deterioro no depende únicamente de las proteínas. También intervienen distintas moléculas de ARN, responsables de transmitir la información genética y regular múltiples procesos celulares.
¿Qué son los ARN circulares?
Entre esas moléculas destacan los ARN circulares. A diferencia del ARN convencional, tienen una estructura cerrada en forma de círculo que los hace especialmente resistentes a la degradación.
Esa gran estabilidad provoca que permanezcan durante mucho tiempo dentro de las células y que su cantidad aumente progresivamente con la edad.
Durante años se pensó que esta acumulación era simplemente una consecuencia del envejecimiento. Sin embargo, las investigaciones más recientes indican que los ARN circulares podrían participar activamente en el deterioro celular.
Los gránulos de estrés: refugios temporales que pueden convertirse en un problema
Cuando una célula se enfrenta a situaciones adversas, como altas temperaturas, falta de nutrientes o estrés oxidativo, pone en marcha mecanismos de protección. Uno de ellos consiste en formar gránulos de estrés, pequeñas estructuras temporales donde se almacenan moléculas de ARN y proteínas hasta que las condiciones vuelven a ser favorables.
En células jóvenes, estos gránulos aparecen y desaparecen con rapidez. Son estructuras dinámicas y reversibles que ayudan a la célula a sobrevivir.
El problema surge con el envejecimiento. Según explica el artículo, los ARN circulares pueden permanecer atrapados durante largos periodos dentro de estos gránulos y actuar como un soporte que favorece su estabilidad. Como consecuencia, los gránulos dejan de ser estructuras temporales y acaban convirtiéndose en agregados persistentes que interfieren con el funcionamiento normal de la célula.
Este fenómeno altera tanto la ribostasis, el equilibrio del ARN celular, como la proteostasis, comprometiendo procesos esenciales para la supervivencia celular.
Cuando los sistemas de limpieza dejan de funcionar
El artículo de revisión también analiza por qué los ARN circulares aumentan con la edad.
Por un lado, el envejecimiento modifica la forma en que se transcribe el ADN, favoreciendo la formación de estas moléculas circulares. Por otro, los mecanismos encargados de eliminarlas pierden eficacia con el paso del tiempo.
Entre ellos destaca la enzima ribonucleasa kappa (RNASEK), implicada en la degradación de los círculos de ARN. Cuando esta actividad disminuye, estas moléculas se acumulan con mayor facilidad, reforzando la formación de gránulos de estrés persistentes y agravando el deterioro celular.
Un impacto especialmente importante en el cerebro
Estos procesos resultan especialmente relevantes en las neuronas.
A diferencia de muchas otras células del organismo, las neuronas pueden mantenerse funcionales durante toda la vida sin dividirse. Esto favorece la acumulación progresiva de ARN circulares.
Además, estas moléculas son especialmente abundantes en las sinapsis, las zonas donde las neuronas intercambian información. Alterar su equilibrio puede afectar a la comunicación neuronal y contribuir al deterioro cognitivo y a distintas enfermedades neurodegenerativas.
Nuevas oportunidades para combatir las enfermedades asociadas al envejecimiento
El artículo concluye que la interacción entre los ARN circulares y los gránulos de estrés constituye un punto de encuentro entre dos procesos esenciales para la vida celular: el control del ARN y el mantenimiento de las proteínas.
Aunque todavía queda mucho por conocer, intervenir sobre los mecanismos que regulan la degradación de los círculos de ARN o restaurar la dinámica normal de los gránulos de estrés podría convertirse en una estrategia prometedora para retrasar el envejecimiento celular y prevenir enfermedades relacionadas con la edad, entre ellas las neurodegenerativas, cardiovasculares, metabólicas, algunos tipos de cáncer o determinadas alteraciones del sistema inmunitario o del músculo-esquelético.
Referencia
Izquierdo JM. Circular RNAs-stress granule interplay drives aging-related proteostasis loss. Aging Cell. 2026 Jul;25(7):e70641. doi:10.1111/acel.70641. PMID: 42460611.
