La PMM2-CDG es la forma más frecuente de los trastornos congénitos de la glicosilación, un grupo de enfermedades metabólicas raras causadas por alteraciones en los procesos mediante los que las células incorporan azúcares a proteínas y lípidos. En concreto, la PMM2-CDG se debe a una deficiencia de la enzima fosfomanomutasa 2, esencial para una de las etapas de la N-glicosilación.

La enfermedad puede afectar a numerosos órganos y presenta una gran variabilidad clínica, con especial relevancia de las manifestaciones neurológicas. Actualmente, el tratamiento es fundamentalmente sintomático y no existen terapias capaces de modificar de forma general el curso de la enfermedad.

Uno de los grandes retos es comprender cómo un defecto primario en la glicosilación termina provocando alteraciones tan diversas en el funcionamiento celular y en los distintos órganos.

Una visión a distintos niveles de la enfermedad

Para profundizar en estos mecanismos, los investigadores recurrieron a una estrategia multi-ómica, que permite estudiar la misma enfermedad desde diferentes niveles de información biológica.

La transcriptómica analiza qué genes están más o menos activos; la proteómica estudia las proteínas que finalmente realizan gran parte de las funciones celulares; y la metabolómica mide pequeñas moléculas, como aminoácidos, azúcares o intermediarios metabólicos, que reflejan el estado funcional de la célula.

En este trabajo, los investigadores combinaron nuevos datos de proteómica y metabolómica obtenidos en fibroblastos de pacientes con datos transcriptómicos generados previamente. La integración de estas distintas capas ómicas permite relacionar cambios en la expresión génica con alteraciones en proteínas y metabolitos y obtener así una visión más completa de la fisiopatología de la enfermedad.

Alteraciones en la síntesis de ácido retinoico

El análisis proteómico identificó 43 proteínas con niveles significativamente alterados en las células de pacientes con PMM2-CDG. Entre los procesos más afectados aparecieron rutas relacionadas con la organización del citoesqueleto, la cicatrización y, de forma destacada, la síntesis de ácido retinoico.

El ácido retinoico es una molécula derivada de la vitamina A que desempeña un papel importante en procesos como el desarrollo, la diferenciación celular y la regulación de la expresión génica.

Entre las alteraciones observadas destacó la disminución de ALDH1A1, una enzima implicada en la producción de ácido retinoico. Este resultado fue consistente entre diferentes niveles de análisis y se confirmó mediante técnicas adicionales, reforzando la existencia de una alteración de esta ruta en las células de los pacientes.

«Estos resultados permiten conectar cambios observados previamente a nivel transcriptómico con alteraciones en proteínas y metabolitos, y generan nuevas hipótesis sobre los mecanismos celulares implicados en la PMM2-CDG», explica Belén Pérez, investigadora del CBM y autora del trabajo.

Cambios en una ruta estrechamente relacionada con la glicosilación

La metabolómica reveló también modificaciones en distintos aminoácidos y metabolitos relacionados con el metabolismo de los azúcares.

Uno de los hallazgos más relevantes fue el aumento de UDP-GlcNAc, una molécula utilizada como donador de azúcares en procesos de glicosilación. Al mismo tiempo, el estudio detectó un aumento de GFPT2, una enzima que cataliza uno de los pasos principales de la denominada vía biosintética de las hexosaminas.

La combinación de ambos resultados es especialmente relevante: los datos sugieren que esta vía se encuentra activamente aumentada en las células de los pacientes y que el incremento de UDP-GlcNAc no sería simplemente una acumulación pasiva derivada del defecto en la N-glicosilación.

Esta observación conecta directamente el defecto primario de la enfermedad con una reorganización más amplia del metabolismo de los azúcares dentro de la célula.

El mio-inositol y la variabilidad clínica

Otro de los metabolitos que mostró cambios relevantes fue el mio-inositol, cuyos niveles estaban aumentados en los fibroblastos de pacientes.

Al integrar los datos transcriptómicos y metabolómicos con las variables clínicas, los investigadores observaron que los niveles intracelulares de mio-inositol se asociaban con la gravedad de la enfermedad. En el análisis integrado, esta molécula contribuyó a diferenciar grupos de pacientes con distinta severidad clínica.

El hallazgo no permite todavía considerar el mio-inositol un biomarcador clínico. Las mediciones se realizaron en fibroblastos cultivados y será necesario confirmar estos resultados en cohortes más amplias y estudiar si esta asociación también puede detectarse en muestras biológicas más accesibles, como sangre u orina.

Integrar las ómicas para comprender enfermedades raras y complejas

En conjunto, el estudio muestra que la PMM2-CDG no produce únicamente un defecto aislado de glicosilación, sino que se acompaña de cambios coordinados en diferentes niveles de la biología celular.

La integración de transcriptómica, proteómica y metabolómica permitió identificar dos rutas particularmente relevantes —la síntesis de ácido retinoico y la vía de las hexosaminas— y relacionar además determinadas alteraciones metabólicas, como el mio-inositol, con la variabilidad clínica de los pacientes.

Más que establecer mecanismos causales definitivos, el trabajo proporciona nuevas hipótesis sobre la fisiopatología de la enfermedad y señala procesos celulares que podrán estudiarse en profundidad en futuros trabajos.

«El siguiente paso será determinar qué alteraciones son una consecuencia del defecto primario de PMM2 y cuáles pueden participar directamente en el desarrollo de las manifestaciones clínicas», señala Pérez.

Referencia

Gallego, G. Andreotti, M. Monticelli, D. Paris, A. Martín-Martínez, A. Gámez, M. Serrano, J. Córdoba-Caballero, P. Seoane, J. A. G. Ranea y B. Pérez. “Proteo-Metabolomic Profiling of PMM2-CDG Reveals Dysregulation of Retinoic Acid Synthesis, Myo-Inositol, and the Hexosamine Pathway”. Journal of Inherited Metabolic Disease 49, e70233 (2026). DOI: 10.1002/jimd.70233.