El carcinoma escamoso de cabeza y cuello, que incluye el cáncer oral, es una enfermedad agresiva con opciones terapéuticas limitadas y con frecuencia asociada a mal pronóstico. En los últimos años se ha puesto de manifiesto que la progresión tumoral no depende únicamente de las células tumorales, sino también del microambiente que las rodea, formado por distintos tipos celulares, componentes de la matriz extracelular y señales moleculares que condicionan el crecimiento, la invasión y la diseminación del tumor.
En este contexto, los fibroblastos asociados a cáncer desempeñan un papel clave. Estas células pueden remodelar la matriz extracelular, modificar las propiedades mecánicas del tejido tumoral y liberar factores que modulan las células tumorales. Sin embargo, los mecanismos que regulan la adquisición de estas propiedades protumorales no se conocen completamente.
Un equipo de investigación liderado por Federico Mayor, Catalina Ribas e Inmaculada Navarro-Lérida, del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa CSIC-UAM, Universidad Autónoma de Madrid e IIS La Princesa, ha identificado un nuevo mecanismo por el que estas células del entorno tumoral contribuyen a la progresión del cáncer oral. El trabajo revela que al disminuir los niveles de la proteína señalizadora Gαq en los fibroblastos normales, éstos alteran profundamente sus características y se convierten en células con rasgos similares a los fibroblastos asociados a cáncer.
Los investigadores han observado que los fibroblastos con baja Gαq promueven una intensa remodelación de la matriz extracelular, mostrando una mayor deposición de colágeno I y una actividad secretora aumentada, procesos que parecen estar ligados a una alteración del metabolismo lipídico en estos fibroblastos. Estas características favorecen la generación de un entorno más permisivo para el crecimiento y la invasión de las células tumorales.
“Las células del estroma no son simples “espectadores” en el tumor. Nuestros resultados muestran que la deficiencia de la proteína señalizadora Gαq en fibroblastos desencadena una reprogramación funcional del estroma tumoral que favorece la progresión del cáncer oral”, explican los autores del estudio.
Autores del estudio en el CBM. / CBM.
El trabajo revela que, además de modificar la matriz extracelular, los fibroblastos deficientes en Gαq liberan vesículas extracelulares (exosomas) enriquecidas en receptores de factores de crecimiento con capacidad protumoral. Estos exosomas actúan sobre las células de cáncer oral promoviendo rasgos compatibles con una transición epitelio-mesénquima parcial, un crecimiento tumoral aberrante y una mayor capacidad invasiva.
En modelos de co-cultivo en dos y tres dimensiones, estos fibroblastos desorganizan la arquitectura tumoral y generan estructuras ricas en colágeno que facilitan la migración e invasión. En modelos murinos, su presencia se asocia con tumores más desmoplásicos, con mayor crecimiento y capacidad metastásica.
El estudio también concluye que la reducción de Gαq en fibroblastos humanos normales reproduce muchas de esas alteraciones, y que los fibroblastos asociados a tumores de pacientes con carcinoma escamoso de cabeza y cuello muestran niveles disminuidos de Gαq y rasgos similares a los observados en los modelos experimentales utilizados, lo que refuerza la relevancia biomédica de los resultados.
En conjunto, estos resultados sitúan al nodo de señalización de Gαq en fibroblastos como un regulador clave de las interacciones entre tumor y estroma en cáncer oral. Asimismo, la “firma molecular” asociada a bajos niveles de Gαq que se propone en este trabajo podría abrir nuevas vías para identificar biomarcadores del estroma tumoral y explorar futuras estrategias terapéuticas dirigidas al microambiente del cáncer oral.
“Comprender cómo los fibroblastos integran señales metabólicas, secretoras y mecánicas en el entorno tumoral puede ayudar a diseñar nuevas aproximaciones terapéuticas dirigidas no solo contra la célula tumoral, sino también contra el ecosistema que permite su progresión”, destacan los autores.
El trabajo, liderado desde el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, la Universidad Autónoma de Madrid y el Instituto de Investigación Sanitaria Hospital Universitario La Princesa, ha contado con la participación y colaboración de investigadores del Instituto de Investigación Sanitaria del Principado de Asturias, la Universidad de Oviedo, CIBERCV, CIBERONC, CIEMAT y CNIC.
Referencia
Navarro-Lérida, I.*, Huertas-Lárez, R., Paredes-García, G., García-Mateos, D., Jiménez-López, M. I., Prieto-Fernández, L., Pascual, A., Ávila-Oca, V., López, J. A., del Pozo, M. A., Álvarez-Teijeiro, S., García-Pedrero, J. M., García-Escudero, R., Mayor Jr., F.*, & Ribas, C.*. “Loss of Gαq reshapes fibroblast traits and drives tumor-stroma remodeling in oral cancer progression”. EMBO Reports (2026). DOI: 10.1038/s44319-026-00751-2. (*, autores de correspondencia).
