La visión tradicional de las enfermedades neurodegenerativas se ha centrado durante décadas en la acumulación de agregados proteicos en el cerebro, como la proteína beta-amiloide o la proteína tau. Sin embargo, un cambio de paradigma respaldado por la epidemiología genómica y la proteómica apunta a que las señales metabólicas e inflamatorias que circulan por todo el organismo desempeñan un papel determinante en el envejecimiento cerebral.

Evidencias recientes vinculan el factor de diferenciación/crecimiento 15 (GDF15)/citocina 1 inhibidora de macrófagos (MIC-1), una proteína presente en el torrente sanguíneo, con el riesgo de desarrollar demencia a largo plazo. El Dr. Izquierdo analiza los alcances y las limitaciones de este hallazgo, que sitúa a la respuesta inmune y metabólica del organismo en el centro de la salud cerebral.

¿Qué es la proteína GDF15?

El GDF15 es una molécula perteneciente a la superfamilia del factor de crecimiento transformante beta (TGF-β). En condiciones normales se detecta en cantidades muy bajas, pero se incrementa notablemente como respuesta a situaciones de estrés celular, como por ejemplo el daño mitocondrial u oxidativo en los tejidos, los procesos inflamatorios sistémicos o las lesiones metabólicas o vasculares.

Tradicionalmente se ha considerado a esta proteína como un sensor general del estrés biológico, así como un regulador del apetito que actúa sobre el cerebro posterior. Sin embargo, los nuevos hallazgos demuestran que sus niveles en sangre a mediana edad podrían influir en el microambiente inmunológico del cerebro décadas después.

Un marcador detectable décadas antes de los síntomas

A partir del seguimiento de cohortes humanas durante periodos de entre 15 y 25 años, los investigadores observaron que una sola medición de GDF15 en sangre en personas de entre 40 y 60 años se asocia con el riesgo posterior de desarrollar demencia (Blew et al. (2026) Sci Adv. 12(26):eaec7614. Doi: 10.1126/sciadv.aec7614).

Esta asociación resultó ser especialmente fuerte en la demencia de origen vascular en comparación con la enfermedad de Alzheimer (EA). Por ejemplo, en la EA se detectó un incremento moderado del riesgo por el aumento de la cantidad de la proteína en sangre (un 20% más en la cohorte del biobanco del Reino Unido). Sin embargo, el riesgo llega a duplicarse (un 101% de incremento en la misma cohorte) ante niveles elevados de GDF15 en la demencia vascular.

Asimismo, las imágenes cerebrales mostraron que niveles altos de GDF15 se relacionan con una mayor presencia de lesiones en la sustancia blanca (i.e, hiperintensidades de la sustancia blanca) y con signos de daño en los pequeños vasos sanguíneos del cerebro (i.e., deterioro de pequeños vasos cerebrales).

Alteraciones en la comunicación inmune y metabólica

Por otro lado, el análisis de líquido cefalorraquídeo revela que concentraciones elevadas de GDF15 en sangre coinciden con un patrón inflamatorio en el sistema nervioso central. Este entorno se caracteriza por un incremento de quimiocinas (moléculas que atraen células inmunes), activación de las células del endotelio vascular y del sistema del complemento.

En experimentos in vitro con macrófagos humanos, la exposición a la proteína GDF15 alteró las redes metabólicas e inmunes de estas células contribuyendo a la disminución de la vía del interferón (i.e., la respuesta antiviral y de defensa), el aumento del metabolismo del piruvato y lactato, alterando el uso de energía, y la reducción en la capacidad de eliminación de hemo libre, afectando la respuesta ante microhemorragias.

Estos resultados sugieren que el GDF15 no actúa como un mero espectador pasivo, sino que podría reprogramar el comportamiento de las células mieloides periféricas y vasculares que protegen las estructuras cerebrales.

Causalidad con prudencia y cautela clínica

Pese a los hallazgos prometedores, en la perspectiva se enfatiza que las evidencias actuales deben interpretarse con cautela. Primero, la asociación no implica causalidad directa: que la proteína esté elevada 20 años antes no demuestra por sí sola que sea la causa del proceso neurodegenerativo; podría ser el reflejo de un estrés metabólico o vascular global previo. Segundo, la evidencia genética mixta: la aleatorización mendeliana (i.e., un método genético para evaluar causalidad) respalda un posible papel causal en el riesgo general de demencia, pero los resultados varían entre diferentes bases de datos genéticas y no se replican en todos los marcadores típicos de la EA. Tercero, las limitaciones experimentales: los experimentos metabólicos se realizaron en macrófagos derivados de sangre periférica y no en microglía humana (i.e., las células inmunes residentes del cerebro) in vivo. Por todas estas razones, el GDF15 no se considera de momento una prueba de cribado rutinario ni una guía para tratamientos preventivos. Antes de su llegada a la consulta médica, será necesario determinar si aporta un valor predictivo superior al de los factores de riesgo cardiovascular ya conocidos.

Nuevas oportunidades terapéuticas

Sin embargo, desde un punto de vista experimental, el estudio abre hipótesis interesantes para explorar si la modulación del GDF15 o de sus vías metabólicas derivadas podría frenar el deterioro neurovascular. Fármacos bloqueadores de esta molécula, como los anticuerpos monoclonales analizados en otros contextos médicos, podrían ensayarse en modelos preclínicos para evaluar su impacto en la salud cerebral.

No obstante, dado que el GDF15 cumple funciones adaptativas y de protección frente al estrés biológico en diversos órganos, su inhibición sistémica requiere un análisis riguroso para evitar efectos secundarios no deseados.

El trabajo consolida así una pieza clave en el mapa del envejecimiento cerebral: el estudio de las señales inmunes que viajan desde el cuerpo hasta el cerebro como marcadores de diagnóstico precoz y posibles dianas para conservar la salud cognitiva.

Referencia

Izquierdo, J.M. (2026). Plasma GDF15 as a potential biomarker and driver of neuroinflammation and dementia risk. Molecular Neurodegeneration. https://doi.org/10.1186/s13024-026-00999-1.