Resumen de Investigación:

El objetivo de nuestro grupo es descubrir nuevas dianas terapéuticas para las dos principales causas de mortalidad en el Mundo: el cáncer y las enfermedades cardiovasculares. Nuestra investigación se centra en identificar los mecanismos moleculares alterados en estas enfermedades empleando una combinación de abordajes experimentales in vitro e in vivo que incluye análisis transcriptómicos, proteómicos, celulares y moleculares; generación de modelos animales de las patologías y técnicas avanzadas de imagen.

BASES MOLECULARES DE LA PATOGÉNESIS VASCULAR

Nuestros estudios pioneros, en colaboración con el grupo del Dr. J.M. Redondo (CNIC), han mostrado que la deficiencia de la metaloproteasa Adamts1 provoca la formación de aneurismas de la aorta torácica (AAT) en ratones debido a la inducción de Nos2, la sintasa inducible de óxido nítrico (NO), y el consecuente aumento de la producción de NO. También hemos mostrado que la inhibición farmacológica de Nos2 revierte la formación de AAT en modelos múridos, sugiriendo la posibilidad de que el bloqueo de la ruta de señalización del NO podría constituir un tratamiento eficaz para el AAT. De hecho, estamos preparando la realización de un ensayo clínico con inhibidores de NOS2 en pacientes de síndrome de Marfan, una enfermedad genética en la que el AAT es responsable de más del 90% de su letalidad. Estos descubrimientos han cambiado nuestra visión de la fisiopatología del AAT y nos han llevado a continuar investigando los mecanismos moleculares y biomecánicos en colaboración con grupos de investigación de otros países. Buena parte de nuestro trabajo actual se centra en la identificación de mediadores adicionales de estas enfermedades.

También estamos interesados en descubrir genes capaces de mediar el remodelado patológico de la pared de los vasos, un proceso crítico en el desarrollo de la hipertensión arterial y de enfermedades como la aterosclerosis y los aneurismas de la aorta ascendente y de la aorta abdominal (AAA). Hace pocos años determinamos que la calcineurina y Rcan1, uno de los genes inducidos en la aorta tras su activación, son mediadores esenciales de la aterosclerosis, la restenosis y los AAA. Los resultados de nuestra investigación permitieron identificar nuevos mecanismos fisiopatológicos y nuevas dianas terapéuticas para las enfermedades aórticas. Empleando ratones en los que podíamos inducir la deleción de Rcan1 en tipos celulares determinados descubrimos que Rcan1 desempeña un papel homeostático en la aorta y que su inactivación genética en ratones adultos predispone a la formación de hematomas intramurales y, posteriormente, AAA en respuesta a la hipertensión arterial. Demostramos, además, que proteínas como GSK-3beta, ROCK y la Miosina específica de músculo liso juegan un papel crítico en estos procesos. Estos resultados nos han llevado a abrir nuevas y excitantes líneas de investigación de la patogénesis de las enfermedades aórticas. En particular, recientemente hemos iniciado un exhaustivo estudio encaminado a determinar el papel de la calcineurina en la regulación de los cambios en el transcriptoma, el proteoma y el fosfoproteoma de la aorta inducidos por estímulos hipertensivos como la angiotensina II. Creemos que esta investigación nos permitirá identificar dianas terapéuticas adicionales para el tratamiento de la hipertensión arterial y de los aneurismas aórticos.

BASES MOLECULARES DE LA LINFOMAGÉNESIS

La inmortalización celular es un paso necesario, pero no suficiente, para la transformación tumoral. Las Líneas Celulares Linfoblastoides (LCLs), producidas por infección de linfocitos B normales de donantes sanos con el virus de Epstein-Barr, son ejemplos de células inmortales, pero no tumorales. Al contrario que las células de linfoma (tumorales), las LCLs y los linfocitos primarios normales no forman tumores tras su inoculación en ratones inmunodeficientes y no crecen en medios semisólidos como el agar blando. El crecimiento en geles blandos es característico, en particular, de las Células Iniciadoras de Tumores (CITs), las cuales son especialmente resistentes a la mayoría de las terapias actuales y causantes de las recidivas. Uno de nuestros objetivos principales es descubrir dianas terapéuticas en las células iniciadoras de tumores. Para ello estamos empleando diversos abordajes experimentales, incluyendo la comparación de la expresión génica de LCLs con la de linfocitos B tumorales (linfomas y leucemias). Hemos identificado más de 1600 genes expresados diferencialmente entre células de linfoma y LCLs y hemos iniciado el estudio de varios candidatos. Hemos descubierto que la expresión de uno de ellos, CDCA7, se encuentra anormalmente elevada en todas las líneas celulares de tumores linfoides analizadas y en biopsias de linfomas derivadas de pacientes; que su expresión elevada en linfomas/leucemias es necesaria para su crecimiento en medios semisólidos y para la formación de tumores en ratones inmunodeficientes, pero no es requerida para la proliferación celular en medio líquido, y que también es necesaria para la migración e invasividad de los linfomas mediante su capacidad para regular la dinámica de los citoesqueletos de tubulina y de actomiosina. Con financiación de la Fundación de la Asociación Española Contra el Cáncer estamos investigando los mecanismos implicados en el crecimiento diferencial en geles blandos y, además, mediante un screening de shRNAs de genoma completo nos proponemos identificar genes adicionales requeridos para el crecimiento en estos geles. Determinaremos posteriormente la contribución de algunos de estos genes al crecimiento de varios tipos de leucemias y linfomas en geles blandos y emplearemos herramientas genéticas para bloquear su expresión y drogas que inhiban su actividad para determinar su potencial terapéutico en modelos animales. Confiamos en que este trabajo nos permitirá identificar proteínas necesarias para la proliferación de las CITs y fármacos que las modulen, lo que facilitará el desarrollo de terapias para el tratamiento de los linfomas y las leucemias más específicas, con menos efectos secundarios y menos propensas a la recaída que las actuales.