Modulación de la respuesta inmune innata por proteasas virales y RNAs derivados de genomas virales. Aplicación bioterapéutica

Resumen de Investigación:

Nuestro interés se centra en a) la interacción entre el virus de la fiebre aftosa (FMDV) y el sistema de inmunidad innata del hospedador, incluyendo la caracterización de proteínas implicadas en la detección del genoma de RNA viral por sensores celulares, así como la caracterización de los mecanismos de evasión inmune ejercidos por el virus para combatir la respuesta antiviral del hospedador basados en inducción de la ruta de interferón tipo I en las células infectadas. El resultado del equilibrio entre la respuesta antiviral y el antagonismo viral puede determinar el desarrollo de enfermedad y la patogénesis y estamos trabajando activamente en la identificación de proteínas efectoras de inmunidad innata como posibles dianas de las proteasas virales. Hemos descrito recientemente un nuevo mecanismo de evasión inmune basado en la proteolisis del sensor viral LGP2 por la proteasa Leader de FMDV. La actividad de las dos proteasas virales codificadas por FMDV será ensayada en cuanto a su posible interferencia con diferentes rutas de señalización relevantes en la respuesta a la infección por virus RNA (RIG-I-like receptors, Toll-like receptors, cGAS/STING); b) las aplicaciones bioterapéuticas de RNAs no-codificantes sintéticos derivados del genoma viral capaces de inducir una respuesta antiviral de amplio espectro. Hemos descrito que la inoculación de estos RNAs potencia la respuesta inmune específica mediada por células B y T inducida tras vacunación. El uso de estas moléculas como adyuvantes vacunales y su posible actividad antimicrobiana de amplio espectro están siendo analizadas. Los resultados derivados de estos estudios contribuirán a ampliar el conocimiento sobre los mecanismos de interacción entre patógenos virales y el sistema de inmunidad innata de la célula hospedadora y al diseño de nuevas y más eficaces estrategias frente a virus RNA y probablemente otras enfermedades infecciosas. Por otro lado, aprendiendo cómo los virus neutralizan la respuesta inmune del hospedador inactivando específicamente proteínas efectoras relevantes puede ayudar en el diseño de nuevas estrategias terapéuticas frente a interferonopatías tipo I.

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Fig. 1.

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ApellidosNombreLaboratorioExt.*e-mailCategoría profesional
Cañas ArranzRodrigo1054522rcannas(at)cbm.csic.esTitulado Sup. Actividades Tecn. y Prof.GP1 66%
Rodríguez PulidoMiguel Ramón1054522mrrodriguez(at)cbm.csic.esTitulado Sup. Actividades Tecn. y Prof.GP1
Sáiz ZalabardoMargarita1054729 msaiz(at)cbm.csic.esE.Científicos Titulares de Organismos Públicos de Investigación
Sanz FernándezMiguel Angel1054522masanz(at)cbm.csic.esE. Técnicos Superiores Especializados de Organismos Públicos de Investigación

Publicaciones relevantes:

  • Miguel Rodríguez Pulido (Researcher ID L-7644-2014). Tit Rodriguez Pulido, M., Sanchez-Aparicio, M.T., Martinez-Salas, E., Garcia-Sastre, A., Sobrino, F., and Saiz, M. (2018). Innate immune sensor LGP2 is cleaved by the Leader protease of foot-and-mouth disease virus. PLoS Pathog 14(6), e1007135.
  • Rodriguez Pulido, M., Del Amo, L., Sobrino, F., and Saiz, M. (2018). Synthetic RNA derived from the foot-and-mouth disease virus genome elicits antiviral responses in bovine and porcine cells through IRF3 activation. Vet Microbiol 221, 8-12.
  • Borrego, B., Blanco, E., Rodriguez Pulido, M., Mateos, F., Lorenzo, G., Cardillo, S., Smitsaart, E., Sobrino, F, and Saiz, M. (2017). Combined administration of synthetic RNA and a conventional vaccine improves immune responses and protection against foot-and-mouth disease virus in swine. Antiviral Res 142, 30-36.
  • Rodriguez Pulido, M., and Saiz, M. (2017). Molecular Mechanisms of Foot-and-Mouth Disease Virus Targeting the Host Antiviral Response. Front Cell Infect Microbiol 7, 252. doi: 10.3389/fcimb.2017.00252.
  • Borrego, B., Rodriguez-Pulido, M., Revilla, C., Alvarez, B., Sobrino, F., Dominguez, J., and Saiz, M. (2015). Synthetic RNAs Mimicking Structural Domains in the Foot-and-Mouth Disease Virus Genome Elicit a Broad Innate Immune Response in Porcine Cells Triggered by RIG-I and TLR Activation. Viruses 7(7), 3954-3973. doi: 10.3390/v7072807.
  • Borrego, B., Rodriguez-Pulido, M., Mateos, F., de la Losa, N., Sobrino, F., and Saiz, M. (2013). Delivery of synthetic RNA can enhance the immunogenicity of vaccines against foot-and-mouth disease virus (FMDV) in mice. Vaccine 31(40), 4375-4381.
  • Rodriguez-Pulido, M., Borrego, B., Sobrino, F., and Saiz, M. (2011). RNA structural domains in non-coding regions of foot-and-mouth disease virus genome trigger innate immunity in porcine cells and mice. J Virol 85(13), 6492-6501.
  • Rodriguez-Pulido, M., Sobrino, F., Borrego, B., and Saiz, M. (2011). Inoculation of newborn mice with non-coding regions of foot-and-mouth disease virus RNA can induce a rapid, solid and wide-range protection against viral infection. Antiviral Res 92(3), 500-504.
  • Pulido, M.R., Sobrino, F., Borrego, B., and Saiz, M. (2010). RNA immunization can protect mice against foot-and-mouth disease virus. Antiviral Res 85(3), 556-558.
  • Rodriguez Pulido, M., Sobrino, F., Borrego, B., and Saiz, M. (2009). Attenuated foot-and-mouth disease virus RNA carrying a deletion in the 3' noncoding region can elicit immunity in swine. J Virol 83(8), 3475-3485.

Tesis doctorales:

  • Miguel Rodríguez Pulido (Researcher ID L-7644-2014). Título: “Estructura y función de la región 3´ no codificante del virus de la fiebre aftosa. Aplicación a nuevas estrategias vacunales basadas en RNA”. Universidad Autónoma de Madrid. Facultad de Ciencias. Departamento de Biología Molecular (03/07/2009).

Patentes:

  • M. Sáiz, F. Sobrino, B. Borrego, M. Rodriguez, J.C. Sáiz y M.A Martín. Uso de una región no codificante del genoma del virus de la fiebre aftosa para la elaboración de un medicamento antiviral. ES 2401899 B1; P 201130445 (8); C12N 15/11 (2006.01); C12N 15/117 (2010.01) CSIC (50%)-INIA-CReSA.PCT and Argentina.

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