Fisiopatología de los transportadores de glicina en la neurotransmisión glicinérgica: hiperplexia y dolor

Resumen de Investigación:

El grupo se dedica al estudio de los transportadores de glicina (GlyTs) dependientes de Na+ y Cl-, que son moduladores esenciales de la neurotransmisión mediada por glicina en el sistema nervioso central. Estudiamos la fisiología y las patologías asociadas a la transmisión glicinérgica como son la hiperplexia y el dolor. La hiperplexia es un trastorno sensoriomotor poco frecuente provocado por la interrupción de la inhibición glicinérgica que puede tener graves consecuencias en los recién nacidos. En el defecto presináptico que causa la enfermedad, el transportador neuronal de glicina GlyT2 está alterado y no es funcional, lo que reduce patológicamente el contenido de glicina en las vesículas sinápticas por falta de aporte de glicina sináptica al terminal presináptico. Nuestro objetivo es identificar y analizar los mecanismos patogénicos de las mutaciones en el gen de GlyT2 humano (SLC6A5) encontradas en pacientes con hiperplexia. Estudiamos los efectos de las mutaciones sobre la estructura tridimensional, la biogénesis, el tráfico intracelular, la oligomerización, el interactoma y, finalmente, la función del transportador. Hemos generado y validado modelos 3D de estructura GlyTs basados ​​en el primer homólogo eucariota cristalizado. Mediante ensayos funcionales en células y proteoliposomas, hemos clasificado las 30 mutaciones en GlyT2 conocidas hasta el momento y hemos identificado mutantes deficientes en su plegamiento que pueden ser rescatados utilizando chaperonas químicas. Hemos localizado pequeñas moléculas y regiones en la estructura del transportador que modulan el plegamiento, el tráfico y la actividad. Esto permitirá desarrollar farmacoperonas específicas que puedan usarse como herramientas terapéuticas para la hiperplexia.

Recientemente, hemos encontrado la ubicación del tercer sitio de unión a sodio en GlyT2 que seguía siendo desconocido, y descrito un acoplamiento alostérico específico de este sitio con el sitio de unión al cloruro. Para ello, utilizamos datos in silico y experimentales obtenidos mediante análisis bioquímicos y electrofisiológicos de los mutantes en líneas celulares y oocitos de Xenopus laevis. Esta nueva información se trasladará al estudio de los mutantes de GlyT2 asociados a hiperplexia.

Un aspecto adicional de nuestra investigación se centra en el papel de los GlyTs en la percepción del dolor. GlyT2 juega un papel clave en la modulación de la señal nociceptiva en las interneuronas de la médula espinal. Hemos demostrado que muchos compuestos de señalización del dolor y los agonistas de los receptores P2X pro-nociceptivos regulan al alza la expresión en membrana plasmática y el transporte de GlyT2. Hemos demostrado que la activación de los receptores P2X2 y P2X3 afecta la neurotransmisión glicinérgica en las neuronas primarias de la médula espinal y modula a GlyT2. Las corrientes glicinérgicas espontáneas medidas mediante patch clamp son moduladas paralelamente a la liberación de glicina y su captación por GlyT2 en respuesta a agonistas del receptor P2X. Nuestros datos sugieren que el ajuste fino de GlyT2 afecta la conducción de la señal nociceptiva y nos alientan a explorar posibles moduladores de su actividad aplicables en analgesia.

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Figura 1. Isoform-specific allosteric properties of transmembrane domain 10 in GlyT2 connect Na3 site with chloride-binding site.

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Figura 2. GlyT2 transport activity is differentially modulated by the action of P2X and P2Y receptors.

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ApellidosNombreLaboratorioExt.*e-mailCategoría profesional
Herrada SolerEduardo3214656eherrada(at)cbm.csic.esInvestigador en prácticas-Doctor
López CorcueraBeatriz3044631blopez(at)cbm.csic.esProfesor Titular Universidad, GA

Publicaciones relevantes:

  • de la Rocha-Muñoz A, Núñez E, Arribas-González E, López-Corcuera B, Aragón C, de Juan-Sanz J. “E3 ubiquitin ligases LNX1 and LNX2 are major regulators of the presynaptic glycine transporter GlyT2”. Sci Rep. 2019 Oct 18;9(1):14944. DOI: 10.1038/s41598-019-51301-x.
  • López-Corcuera, B., Arribas-González, E. and Aragón, C. “Hyperekplexia-associated mutations in the neuronal Glycine Transporter 2”. Neurochemistry International 2019 123:95-100. DOI: 10.1016/j.neuint.2018.05.014.
  • Benito-Muñoz, C., Perona, A., Abia, D., dos Santos, H.G., Núñez, E., Aragón, C. and López-Corcuera, B. “Modification of a putative sodium binding site in the glycine transporter 2 influences the chloride dependence of transport”. Front. Mol. Neurosci, 2018, 11(374), 1–18. DOI:10.3389/fnmol.2018.00347.
  • Villarejo-López, L, Jiménez, E., Bartolomé-Martín, D., Zafra, F., Lapunzina, P., Aragón, C. and López-Corcuera, B. P2X receptors up-regulate the cell-surface expression of the neuronal glycine transporter GlyT2. 2017 Neuropharmacology 125: 99-116. Epub 17 julio 2017. DOI:10.1016/j.neuropharm.2017.07.018.
  • Arribas-González, E., de Juan Sanz, J., Aragón, C. and López-Corcuera, B. Molecular basis of the dominant-negative effect of a GlyT2 mutation associated with hyperekplexia. J Biol Chem. 2015, 290(4):2150-65. DOI:10.1074/jbc.M114.587055. 
  • de Juan‐Sanz, J., Núñez, E., Berrocal, M., Corbacho, I., Ibáñez, I., Arribas-González, E. Marcos, D., López‐Corcuera, B., Mata, A.M. and Aragón, C. Presynaptic control of glycine transporter 2 by functional association with Ca2+-ATPase and Na+-Ca2+ exchanger. J Biol Chem. 2014, 289(49):34308-24. DOI:10.1074/jbc.M114.586966. 
  • de Juan Sanz, J., Núñez, E., Villarejo-López, L., Pérez-Hernández, D., Rodríguez-Fraticelli, A., López-Corcuera, B., Vázquez, J., and Aragón, C. Na+/K+-ATPase is a new interacting partner for the neuronal glycine transporter GlyT2 that down-regulates its expresión in vitro and in vivo. J Neurosci. 2013, 33(35):14269-81. DOI:10.1523/JNEUROSCI.1532-13.2013.
  • Arribas-González, E., Alonso-Torres, P., Aragón, C. and López-Corcuera, B. Calnexin-assisted biogenesis of the neuronal glycine transporter 2 (GlyT2). PLoS ONE. 2013, 8(5):e63230. DOI:10.1371/journal.pone.0063230.
  • de Juan-Sanz, J, Núñez, E, López-Corcuera, B, and Aragón, C. Constitutive Endocytosis and Turnover of the Neuronal Glycine Transporter GlyT2 Is Dependent on Ubiquitination of a C-Terminal Lysine Cluster. PLoS ONE 2013, 8(3): e58863. DOI: 10.1371/journal.pone.0058863.
  • Giménez, C., Pérez-Siles, G., Martínez-Villarreal, J., Arribas-González, E., Jiménez, E., Núñez, E., de Juan-Sanz, J., Fernández-Sánchez, E., García-Tardón, N., Ibáñez, I., Romanelli, V., Nevado, J., James, V.M., Topf., M., Thomas, R.H., Desviat, L.R., Aragón, C., Zafra, F., Rees, M.I., Lapunzina, P., Harvey, R.J., and  López-Corcuera, B. A novel dominant hyperekplexia mutation Y705C alters trafficking and biochemical properties of the presynaptic glycine transporter GlyT2. J Biol Chem. 2012, 287(34):28986-9002. DOI: 10.1074/jbc.M111.319244

Tesis doctorales:

  • Lucía Villarejo López (May 10th, 2017). "Regulación del transportador neuronal de glicina GlyT2 por el receptor P2X3. Papel en dolor" Universidad Autónoma de Madrid. Director/Supervisor: B. López Corcuera. 
  • Esther Arribas González (July 4th, 2017). "Biogénesis y regulación del transportador neuronal de glicina GlyT2 y mutantes responsables de hiperplexia humana". Universidad Autónoma de Madrid. Director/Supervisor: B. López Corcuera. 
  • Pablo Alonso Torres (September 4th, 2017). “Transportador de glicina GlyT2: localización subcelular, asociación con balsas lipídicas y biogénesis”. Universidad Autónoma de Madrid. Director/Supervisor: B. López Corcuera. 
  • Cristina Benito Muñoz (November 30th, 2018). “Estructura-función del transportador neuronal de glicina GlyT2: localización del sitio Na3 y determinantes de inhibición”. Universidad Autónoma de Madrid. Director/Supervisor: B. López Corcuera. 

Capítulos de libro:

  • López-Corcuera, B., Benito-Muñoz, C. and Aragón, C. “Glycine transporters in glia cells: structural studies”. Glial Amino Acid Transportes. Advances in Neurobiology. Arturo Ortega and Arne Schousboe Eds. Springer. Adv Neurobiol. 2017, 16:13-32. DOI: 10.1007/978-3-319-55769-4_2.


Otras actividades:

  • The group belongs to the Institute of Investigación Biosanitaria IdiPAZ from November 2010 as research group “Implication of glycinergic and glutamatergic systems in pathologies of the Central Nervous System”.

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