Función de los lípidos en la fisiología y patología neuronal
Resumen de Investigación:
Nuestro laboratorio está interesado en comprender el papel que los lípidos juegan en la fisiología y patología neuronal. Además de su función estructural en las membranas, de las que son componentes mayoritarios, los lípidos participan en la señalización celular y modulan la función de muchas proteínas entre ellas las sinápticas. La dinámica de membranas es la base para la transmisión de información. El hecho de que la mayoría de las lipidosis provocan defectos cognitivos y retardo mental es también un reflejo de la importancia de los lípidos en la plasticidad sináptica. Centramos nuestros estudios en los esfingolípidos y el colesterol que son especialmente abundantes en neuronas. Utilizamos como modelos experimentales ratones en los que enzimas que participan en el metabolismo de estos lípidos, o sus proteínas transportadoras, están alteradas genéticamente. Estos ratones mimetizan enfermedades incurables de depósito lisosomal como Niemann pick tipos A y C que provocan neurodegeneración, problemas cognitivos y psiquiátricos. Las alteraciones lipídicas que hemos encontrado en estos ratones son parecidas a las que se encuentran en cerebros envejecidos y pueden contribuir al declive cognitivo que acompaña a la edad. Además de en la plasticidad sináptica, la investigación del grupo ha revelado el papel de la esfingomielina o el colesterol en procesos como la autofagia, la homeostasis del calcio o el establecimiento de la polaridad en neuronas y en la activación de la microglía o la diferenciación de oligodendrocitos. Ensayamos terapias farmacológicas y genéticas para prevenir/revertir las alteraciones encontradas. Recientemente estamos implementando la generación de células madre pluripotenciales inducidas de pacientes de lipidosis y organoides cerebrales para estudiar el metabolismo lipídico en el contexto humano. El carácter traslacional de nuestra investigación permite la generación de patentes, la colaboración con empresas farmacéuticas, el contacto con asociaciones de pacientes y la participación en ensayos clínicos. Esperamos con todo ello contribuir a entender y tratar enfermedades neurológicas de la infancia como las Niemann Pick y también neurodegenerativas asociadas a la edad como la enfermedad de Alzheimer.
Figura 1: Alteraciones en neuronas y glía en la enfermedad de Niemann Pick tipo C. Imágenes de inmunofluorescencia en neuronas en cultivo y cerebro de ratones silvestres (WT) o mutantes para la proteína transportadora de colesterol Npc1 (Npc1), que mimetizan la enfermedad de Niemann Pick tipo C. Panel superior: inmunotinción total y de superficie del receptor metabotrópico de glutamato 5 (mGluR5) en neuronas hipocampales en cultivo mostrando el aumento de los niveles intracelulares de este receptor en Npc1 comparado con WT. Panel inferior: immunotinción de microglia (iba1), astrocitos (GFAP) y núcleos (DAPI) mostrando la microgliosis y astrocitosis que ocurre en el hipocampo de ratones Npc1 comparados con los WT.
| Apellidos | Nombre | Laboratorio | Ext.* | Categoría profesional | |
|---|---|---|---|---|---|
| Enríquez Zarralanga | Violeta | 202 | 4597 | venriquez(at)cbm.csic.es | M3 Predoc.formación |
| Gaudioso Guirado | Ángel | 202 | 4597 | angel.gaudioso(at)cbm.csic.es | Investigador |
| Guerrero Valero | Marta | 202 | 4535 | mguerrero(at)cbm.csic.es | Titulado Sup. Actividades Tecn. y Prof.GP1 |
| Ledesma Muñoz | María Dolores | 202 | 4535 | dledesma(at)cbm.csic.es | E. Investigadores Científicos de Organismos Públicos |
| Melgarejo de la Peña | Elena | 202 | 4597/4535 | emelgarejo(at)cbm.csic.es | Titulado Sup. Actividades Tecn. y Prof.GP1 |
| Naya Forcano | Sara | 202 | 4597 | snaya(at)cbm.csic.es | Investigador Indef. GP1 |
Publicaciones relevantes:
-
A. Gaudioso, T.P. Silva TP, M.D. Ledesma. Models to study basic and applied aspects of lysosomal storage disorders. Adv Drug Deliv Rev (2022) 190:114532.
-
A.Bartoll, A. Toledano-Zaragoza, J. Casas, M. Guzmán, E.H. Schuchman, M.D. Ledesma MD. Inhibition of fatty acid amide hydrolase prevents pathology in neurovisceral acid sphingomyelinase deficiency by rescuing defective endocannabinoid signaling. EMBO Mol Med. (2020) 12: e11776.
-
A. Toledano-Zaragoza, M.D. Ledesma. Addressing neurodegeneration in lysosomal storage disorders: Advances in Niemann Pick diseases. Neuropharmacology. (2020) 171: 107851.
-
D.N. Mitroi, G. Pereyra-Gómez, B. Soto-Huelin, F. Senovilla, T. Kobayashi, J.A. Esteban, M.D. Ledesma. NPC1 enables cholesterol mobilization during long-term potentiation that can be restored in Niemann-Pick disease type C by CYP46A1 activation. EMBO Rep. (2019) e48143.
-
L.Samaranch, A. Pérez-Cañamás, B. Soto-Huelin, V. Sudhakar, J. Jourado-Arjona, P. Hadaczek, J. Ávila, J.R. Bringas, J. Casas, H. Chen, X.He, E.H. Schuchman, S.H. Cheng, J. Forsayeth, K.S. Bankiewicz, M.D. Ledesma. Adeno-associated viral vector serotype 9-based gene therapy for Niemann Pick disease type A. Science Transl Med. (2019) 11 (506).
-
Gabandé-Rodríguez E, Pérez-Cañamás A, Soto-Huelin B, Mitroi DN, Sánchez-Redondo S, Martínez-Sáez E, Venero C, Peinado H, Ledesma MD.Lipid-induced lysosomal damage after demyelination corrupts microglia protective function in lysosomal storage disorders. EMBO J. (2019) 38 (2): 1-22.
-
A.Pérez-Cañamás, S. Benvegnù, C.B. Rueda, A. Rábano, J. Satrústegui, M.D. Ledesma.Sphingomyelin-induced inhibition of the plasma membrane calcium ATPase causes neurodegeneration in type A Niemann-Pick disease. Mol Psychiatry. (2017) 22: 711-723.
-
A. Pérez-Cañamás, S. Sarroca, C. Melero-Jerez, D. Porquet, J. Sansa, S. Knafo, J.A. Esteban, C. Sanfeliu, M.D. Ledesma. Neurobiol Aging. (2016) 48:1-12.
-
A. Franco-Villanueva, E. Fernández-López, E. Gabandé-Rodríguez, I. Bañón-Rodríguez, J.A. Esteban, I.M. Antón, M.D. Ledesma. WIP modulates dendritic spine actin cytoskeleton by transcriptional control of lipid metabolic enzymes. (2014) Hum. Mol. Genet. 15:4383-4395.
-
E. Gabandé-Rodriguez, P. Boya, V. Labrador, C.G. Dotti, M.D. Ledesma. High sphingomyelin levels induce lysosomal damage and autophagy dysfunction in Niemann Pick disease type A. (2014) Cell Death & Diff. 21:864-875.
-
A.I. Arroyo, P.G. Camoletto, L. Morando, M. Sassoe-Pognetto, M. Giustetto, P.P. Van Veldhoven, E.H. Schuchman, M.D. Ledesma “Pharmacological reversion of sphingomyelin-induced dendritic spine anomalies in a mouse model for Niemann Pick disease type A”. (2014) EMBO Mol Med 6(3):398-413.
-
M.D. Ledesma, M.G. Martin, C.G. Dotti. Lipid changes in the aged brain: effect on synaptic function and neuronal survival. (2012) Prog. Lipid Res. 51: 23-35.
Tesis doctorales:
-
Beatriz Soto Huelin. “Aproximaciones terapéuticas para tratar la patología cerebral en la enfermedad de Niemann Pick tipo A”, Octubre 2022. Universidad Autónoma Madrid. Sobresaliente Cum laude. Directora: María Dolores Ledesma.
-
Ana Toledano Zaragoza. “Alteraciones de mGluR5 y el sistema endocannabinoide en la patología psiquiátrica de Niemann Pick tipo C”, Diciembre 2022, Universidad Autónoma Madrid. Sobresaliente Cum laude. Directora: María Dolores Ledesma.
-
Adrián Bartoll Andrés. “El sistema endocannabinoide en la patología y terapia de la enfermedad de Niemann Pick tipo A”, Mayo 2019, Universidad Autónoma Madrid. Sobresaliente Cum laude. Directora: María Dolores Ledesma.
-
Azucena Pérez Cañamás. “Alteraciones de la homeostasis de calcio y esters oxidativo en neuronas deficientes en la esfingomielinasa ácida. Implicaciones en la enfermedad de Niemann Pick tipo A”, Junio 2015, Universidad Autónoma Madrid. Sobresaliente Cum laude. Directora: María Dolores Ledesma.
-
Cristian Galván. “Relevancia de los rafts en la polaridad neuronal e implicancias de sus alteraciones en la enfermedad de Niemann Pick tipo A”, Agosto 2014 , Universidad Católica de Córdoba, Argentina. Sobresaliente Cum laude. Directores: María Dolores Ledesma, Dante Beltramo.
-
Enrique Gabandé Rodríguez. “Alteraciones de la autofagia mediadas por la acumulación de esfingomielina en la enfermedad de Niemann Pick tipo A”, Julio 2014, Universidad Autónoma Madrid. Sobresaliente Cum laude. Directores: María Dolores Ledesma, Carlos Dotti.
-
Ana Isabel Arroyo Tejedor. “Caracterización y rescate de las anomalías en espinas dendríticas en un modelo murino para la enfermedad de Niemann Pick tipo A”, Octubre 2014, Universidad Autónoma Madrid. Sobresaliente Cum laude. Directora: María Dolores Ledesma.
-
Estefanía Fernández López. “Influencia de WIP en el citoesqueleto de actina y la composición lipídica de las espinas dendríticas”, Junio 2013, Universidad Autónoma Madrid. Sobresaliente Cum laude. Directores: María Dolores Ledesma, Inés Antón.
Patentes y modelos de utilidad:
-
Compositions and methods for diagnosing, treating and preventing lysosomal storage diseases. Inventores: M.D. Ledesma, A. Gaudioso, E.H. Schuchman. U.S. Patent Application No. 63/369,721. Filing date: July 28, 2022.
-
Use of Efavirenz for the treatment of Lipid Storage Diseases. Inventores: D.N. Mitroi, M.D. Ledesma. Oficina española de patentes No: P201830486, Mayo 2018.
-
Compositions and methods for activating signaling through the CB1 cannabinoid receptor for treating and preventing diseases and disorders characterized by abnormal celular accumulation of sphingolipids such as sphingomyelin. Inventores: M.D. Ledesma, A. Bartoll, E.H.Schuchman. US patent office Application number: 62638837, Marzo 2018.
-
Method for the treatment of Niemann Pick disease type A and related neurological disorders through the activation of neutral sphingomyelinase. Inventores: A.I. Arroyo, P.G. Camoletto, M.D. Ledesma. Oficina española de patentes No. P201131297, Julio 2011
-
Methods and compositions for treatment of Alzheimer’s disease by enhancing plasmin or plasmin-like activity”. Inventores: M.D.Ledesma, C.G.Dotti. No. 09/502,448/ 2000, Julio 2000.
