Mecanismos patogénicos de la enfermedad de Alzheimer
Resumen de Investigación:
Para identificar genes y mecanismos involucrados en la neurodegeneración característica de la enfermedad de Alzheimer (EA), desarrollamos modelos celulares que reflejan diferentes aspectos de la patogénesis de la enfermedad. Estos modelos nos permiten la identificación de nuevos genes/funciones asociados con la EA, que podrían ser dianas terapéuticas para la misma. Para ello, analizamos la expresión génica diferencial en los modelos y desarrollamos estudios de asociación genética y biomarcadores en muestras clínicas. En los últimos años nos hemos centrado en modelos de infección por el virus herpes simplex 1 (HSV-1) que presentan marcadores característicos de la EA, entre los que destacan alteraciones en el tráfico, metabolismo y proteolisis de la proteína precursora de amiloide (APP), así como en la fosforilación de la proteína tau.
El estudio de la vía autofagia lisosoma en estos modelos nos ha mostrado que HSV 1, sobre todo en presencia de estrés oxidativo, afecta profundamente a las etapas finales de la ruta, provocando un aumento del contenido lisosomal acompañado de una reducción significativa en la actividad de diferentes catepsinas y en la degradación de sustratos lisosomales. La comprobación de que otro alfa-herpesvirus con propiedades neurotrópicas, el HSV-2, induce los mismos marcadores de neurodegeneración que HSV-1, apoya la posible implicación de diversos agentes infecciosos en la neurodegeneración asociada a la EA.
Los resultados de los estudios funcionales y de asociación genética / biomarcadores apoyan la hipótesis de que el fallo de la función lisosomal podría constituir un mecanismo relevante en la neurodegeneración inducida por HSV-1 y, en general, en la neurodegeneración de tipo EA, por lo que nuestro grupo está centrado en el estudio de esta ruta funcional. Actualmente, estamos desarrollando modelos celulares más complejos, a partir de NPCs humanas, para validar nuestros hallazgos previos en un entorno más fisiológico y profundizar en los mecanismos implicados.
Además, participamos en diversos proyectos colaborativos. Los más numerosos son los dirigidos al estudio de la arquitectura genética de la EA, en el marco del Consorcio Español de Genética de las Demencias (DEGESCO) y de los consorcios internacionales EADB e IGAP, que continúan revelando nuevos factores y funciones relevantes en la patogénesis de esta enfermedad.
Neuronas LUHMES a día 7 de diferenciación, marcadas con anticuerpos específicos para MAP2 (rojo) y B-III tubulina (verde). Se muestran también los núcleos marcados con DAPI.
Apellidos | Nombre | Laboratorio | Ext.* | Categoría profesional | |
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Aldudo Soto | Jesús | 410 | 4674 | jaldudo(at)cbm.csic.es | Contratado Doctor CIBER |
Bullido Gómez-Heras | Mª Jesús | 410 | 4567/ 4674 | mjbullido(at)cbm.csic.es | Profesor Titular Universidad, GA |
Martín Rico | María | 410 | 4674 | maria.martin(at)cbm.csic.es | Titulado Sup.Inv.y Laboratorio |
Recuero Vicente | María | 410 | 4674 | mrecuero(at)cbm.csic.es | Contratado Doctor CIBER |
Salgado Fuentes | Blanca | 410 | 4674 | bsalgado(at)cbm.csic.es | Contrato Predoctoral |
Publicaciones relevantes:
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Premios:
- Fundación Madrid+D. Premio a las mejores patentes; accésit. (2011)
- Sociedad Madrileña de Neurología. Premio Ramón y Cajal de Investigación básica (2011)