Mecanismos patogénicos de la enfermedad de Alzheimer
Resumen de Investigación:
Para identificar genes y mecanismos involucrados en la neurodegeneración característica de la enfermedad de Alzheimer (EA), contamos con modelos celulares que reflejan diferentes aspectos de la patogénesis de la enfermedad. Estos modelos nos permiten la identificación de nuevos genes/funciones asociados con la EA, que podrían ser dianas terapeúticas para la misma. Para ello, analizamos la expresión génica diferencial en los modelos y desarrollamos después estudios de asociación genética en muestras caso control. Actualmente, contamos con modelos de estrés oxidativo (EO) y de infección por el virus herpes simplex 1 (HSV1) que presentan marcadores característicos de la EA, entre los que destacan alteraciones en el tráfico, metabolismo y proteolisis de la proteína precursora de amiloide (APP), así como en la fosforilación de la proteína tau.
El estudio de la vía autofagia lisosoma en estos modelos nos ha mostrado que la infección por HSV 1 y el EO afectan profundamente a las etapas finales de la ruta, provocando un aumento del contenido celular de lisosomas acompañado de una reducción significativa en la actividad de diferentes catepsinas y en la degradación de sustratos lisosomales. La comprobación de que otro alfa-herpesvirus con propiedades neurotrópicas, el HSV 2, induce los mismos marcadores de neurodegeneración que HSV 1, apoya la posible implicación de diversos agentes infecciosos en la neurodegeneración asociada a la EA. En conjunto, los resultados de los estudios funcionales, de expresión génica y de asociación genética que hemos desarrollado hasta el momento apoyan la hipótesis de que el fallo de la función lisosomal podría constituir un mecanismo relevante en la neurodegeneración, tanto en los modelos como en los pacientes de EA, por lo que nuestro grupo está actualmente centrado en el estudio de esta ruta funcional en los modelos. También hemos iniciado recientemente el estudio de biomarcadores relacionados con la infección de HSV1, la función lisosomal y el metabolismo de colesterol como predictores de progresión a demencia en pacientes con deterioro cognitivo.
Además, participamos en numerosos proyectos colaborativos para la búsqueda de factores genéticos implicados en la EA, principalmente en el marco del Consorcio Español de Genética de las Demencias (DEGESCO), así como de los consorcios internacionales EADB e IGAP, que continúan revelando nuevos factores y funciones relevantes en la patogénesis de esta enfermedad.
El estrés oxidativo produce la acumulación de la proteína APP y sus fragmentos carboxi y amino terminales en las células neuronales SK-N-MC.
| Apellidos | Nombre | Laboratorio | Ext.* | Categoría profesional | |
|---|---|---|---|---|---|
| Aldudo Soto | Jesús | 410 | 4674 | jaldudo(at)cbm.csic.es | Contratado CIBER |
| Bullido Gómez-Heras | Mª Jesús | 410/114.2 | 4567/ 4674 | mjbullido(at)cbm.csic.es | Profesor Titular Universidad, GA |
| Recuero Vicente | María | 410 | 4674 | mrecuero(at)cbm.csic.es | Contratado CIBER |
| Salgado Fuentes | Blanca | 410 | 4674 | bsalgado(at)cbm.csic.es | Titulado Sup.de Actividades Técn. y Profes. GP1 |
Publicaciones relevantes:
- Kristen, H., Sastre, I., Munoz-Galdeano, T., Recuero, M., Aldudo, J., and Bullido, M.J. (2018). The lysosome system is severely impaired in a cellular model of neurodegeneration induced by HSV-1 and oxidative stress. Neurobiology of aging 68, 5-17.
- Llorente, P., Kristen, H., Sastre, I., Toledano-Zaragoza, A., Aldudo, J., Recuero, M., and Bullido, M.J. (2018). A Free Radical-Generating System Regulates Amyloid Oligomers: Involvement of Cathepsin B. J Alzheimers Dis 66, 1397-1408.
- Kunkle, B.W., Grenier-Boley, B., Sims, R., Bis, J.C., Damotte, V., Naj, A.C., Boland, A., Vronskaya, M., van der Lee, S.J., Amlie-Wolf, A., et al. (2019). Genetic meta-analysis of diagnosed Alzheimer's disease identifies new risk loci and implicates Abeta, tau, immunity and lipid processing. Nature genetics 51, 414-430.
- Moreno-Grau, S., de Rojas, I., Hernandez, I., Quintela, I., Montrreal, L., Alegret, M., Hernandez-Olasagarre, B., Madrid, L., Gonzalez-Perez, A., Maronas, O., et al. (2019). Genome-wide association analysis of dementia and its clinical endophenotypes reveal novel loci associated with Alzheimer's disease and three causality networks: The GR@ACE project. Alzheimers Dement 15, 1333-1347.
- Itzhaki, R.F., Lathe, R., Balin, B.J., Ball, M.J., Bearer, E.L., Braak, H., Bullido, M.J., Carter, C., Clerici, M., Cosby, S.L., et al. (2016). Microbes and Alzheimer's Disease. J Alzheimers Dis 51, 979-984.
- Pastor, P., Moreno, F., Clarimon, J., Ruiz, A., Combarros, O., Calero, M., Lopez de Munain, A., Bullido, M.J., de Pancorbo, M.M., Carro, E., et al. (2016). MAPT H1 Haplotype is Associated with Late-Onset Alzheimer's Disease Risk in APOEvarepsilon4 Noncarriers: Results from the Dementia Genetics Spanish Consortium. J Alzheimers Dis 49, 343-352.
- Kristen, H., Santana, S., Sastre, I., Recuero, M., Bullido, M.J., and Aldudo, J. (2015). Herpes simplex virus type 2 infection induces AD-like neurodegeneration markers in human neuroblastoma cells. Neurobiology of aging 36, 2737-2747.
- Recuero, M., Munive, V.A., Sastre, I., Aldudo, J., Valdivieso, F., and Bullido, M.J. (2013). A free radical-generating system regulates AbetaPP metabolism/processing: involvement of the ubiquitin/proteasome and autophagy/lysosome pathways. J Alzheimers Dis 34, 637-647.
- Santana, S., Sastre, I., Recuero, M., Bullido, M.J., and Aldudo, J. (2013). Oxidative stress enhances neurodegeneration markers induced by herpes simplex virus type 1 infection in human neuroblastoma cells. PloS one 8, e75842.
Premios:
- Fundación Madrid+D. Premio a las mejores patentes; accésit. (2011)
- Sociedad Madrileña de Neurología. Premio Ramón y Cajal de Investigación básica (2011)
